我院2009届校友王伟在Science上发表研究论文

【转自BioArt】2020年9月4日，美国斯托瓦斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）、霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）的王伟博士、Alejandro Sánchez Alvarado院士（美国国家科学院，美国艺术与科学院）与斯坦福大学Anne Brunet教授团队合作在Science杂志上以长文形式发表了题为 Changes in regeneration-responsive enhancers shape regenerative capacities in vertebrates 的研究。该研究首次引入新再生模型——非洲鳉鱼（African killifish Nothobranchius furzeri，图1），通过比较研究提出解释动物再生能力丢失的基于再生响应增强子（regeneration-responsive enhancer）的理论模型 （图2）。

该理论认为原始再生响应增强子（ancestral regeneration-responsive enhancers）的功能是激活组织再生，该过程包括损伤响应（injury response，可以启动伤口愈合）和再生响应（regeneration response）。然而在进化和物种形成（speciation）过程中，激活损伤响应和再生响应的功能在一部分再生响应增强子中被分离。在有些动物中，再生响应增强子仍保留激活损伤响应和再生响应的功能，因而这些动物保留再生能力。然而在另一些动物中（包括人类），再生响应增强子由于增强子功能性调整（enhancer repurposing）发生了变化，致使他们只能激活损伤响应而不能激活再生响应，因此丢失了器官再生能力。

图1：非洲鳉鱼模型的优势。（该模型具有三大优点：第一，生长周期短，30-45天即可性成熟，因此极大地节省了遗传操作时间；第二，寿命极短（平均寿命为六个月，是目前实验室可饲养的寿命最短的脊椎动物），是衰老研究的理想模型；第三，胚胎发育可以停滞并进入休眠或滞育 （diapause），休眠期可达两年以上，是保存重要实验动物品系的理想方式，极大节省了动物饲养空间及人力物力。）

长期以来，器官再生研究多限于单一物种的研究，通常默认器官再生存在保守机制，然而在分子水平上不同物种间器官再生的相似度到底有多高从未有人系统研究过。

在该项研究中，研究人员首先比较了生存在两种完全不同环境中的非洲鳉鱼和斑马鱼的尾鳍再生。非洲鳉鱼生活在津巴布韦和莫桑比克等地区的季节性水塘里，承受着极大的季节性干旱的自然选择压力；为了适应这样的环境，非洲鳉鱼发育及衰老速度极快。斑马鱼生活在喜马拉雅山脉下的小溪里，受干旱的选择压力较小。尽管这两种鱼的尾巴经受损伤后都能再生，但意外的是他们响应尾部再生的基因和增强子差异很大，这一结果直接说明器官再生受到进化选择的压力。

进一步，作者与曾安博士（现为上海生化与细胞所研究员，主要研究方向是干细胞和器官再生，实验室主页www.sibcb.ac.cn/zenglab）及胡德庆博士（现为天津医科大学基础医学院教授）合作，利用单细胞测序和表观遗传学技术，比较两种鱼尾部再生的细胞类群及再生响应增强子的变化，鉴定出一个进化上保守的再生响应程序（regeneration response program）。

以inhba 基因为例，研究人员发现在器官损伤后，该再生响应程序包含的基因通过再生响应增强子在器官损伤后被激活。进一步研究发现，经基因编辑而丢失inhba再生响应增强子的非洲鳉鱼丧失心脏再生能力，同时尾巴再生速度减慢，说明再生响应增强子对器官再生是必须的。紧接着研究人员想弄清楚，对再生必须的增强子是否会受选择压力而进化。若能进化，则说明再生响应增强子的进化可能是再生能力在脊椎动物中不均匀分布的一个重要原因。因此，研究人员比较了不同物种中inhba再生响应增强子在转基因非洲鳉鱼中的活性差异。研究发现， 与非洲鳉鱼相比，斑马鱼的inhba再生响应增强子功能高度保守，而人类的inhba再生响应增强子却发生增强子功能性调整。该功能性调整导致人源inhba再生响应增强子无法拯救（rescue）非洲鳉鱼增强子缺失突变体的表型。最后研究人员还发现，再生响应增强子的激活依赖于AP-1转录因子复合体。综合以上研究结果，研究人员首次建立了基于增强子的理论模型以解释进化过程中哺乳动物再生能力丢失或者显著减弱的现象（图2）。

图2 ：再生能力丢失的理论模型

该研究对于理解组织器官再生的分子机制具有重要的意义：首先、提出了高等哺乳动物（包括人类）在进化过程中器官再生能力丢失的一个潜在机制，为器官再生研究和再生医学开辟了新的思路；其次、由于存在大量物种特异性的器官再生响应，该研究提示了利用单一物种进行再生机制研究的局限性，以及利用多物种进行比较研究再生机制的必要性。

研究背景：器官再生现象在自然界中广泛存在，但是不同物种间再生能力却是非均匀分布的。低等脊椎生物如鱼类、蝾螈等，具有极强的器官再生能力，他们可以再生受损的心脏、大脑、脊椎及肢体；相比之下，高等哺乳动物（包括人类）却在进化过程中丢失了这些让人梦寐以求的再生能力。现代再生医学的一项重要任务就是帮助人们恢复因疾病、衰老或其它原因造成损伤器官的功能，然而迄今为止，我们仍然不清楚高等哺乳动物再生能力因何丢失。

【校友信息】王伟，我院2009届遗传学硕士毕业生，目前是北京生命科学研究所研究员。